توصل علماء إلى حل لغز بيولوجي ظل محيرًا للباحثين لأكثر من ثلاثة عقود، بعدما اكتشفوا آلية غير متوقعة يستخدمها الجهاز المناعي لحماية أنسجة الجسم من الأضرار التي قد تسببها استجابته الالتهابية، في اكتشاف قد يفتح آفاقًا جديدة لعلاج السرطان وأمراض الأمعاء الالتهابية والربو.
وكشفت الدراسة، التي أجراها باحثون في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان (MSK) بالولايات المتحدة، ونُشرت في مجلة «Nature» العلمية، أن إشارة كيميائية مسؤولة عن استدعاء الخلايا المناعية لمواجهة العدوى تؤدي أيضًا دورًا وقائيًا، إذ تساعد الأنسجة السليمة على مقاومة الأضرار الناتجة عن المواد الكيميائية التي تطلقها هذه الخلايا أثناء مهاجمة الميكروبات.
وتكمن أهمية الاكتشاف في أن الجهاز المناعي لا يكتفي بإطلاق الإنذار لمواجهة الخطر، بل يمتلك آلية موازية لحماية الجسم من الأضرار الجانبية التي قد تسببها دفاعاته الطبيعية.
لغز علمي بدأ عام 1992
تعود بداية القصة إلى عام 1992، عندما اكتشف باحثون في جامعة ماكجيل جزيئًا دهنيًا يُعرف باسم «5-oxoETE»، يؤدي دورًا مهمًا في توجيه الخلايا المناعية نحو مواقع العدوى والالتهاب.
ورصد العلماء آنذاك إنزيمًا يستطيع إنتاج هذا الجزيء وتفكيكه في الوقت نفسه، لكنهم عجزوا عن تحديد الجين البشري المسؤول عن إنتاجه، وهو ما عطل فهم وظائفه البيولوجية وإمكانية دراسة علاقته بالأمراض.
وظل هذا الإنزيم مجهول الهوية الجينية لأكثر من 30 عامًا، حتى تمكنت يانان ما، الباحثة في معهد سلون كيترينج، من تحديد الجين المسؤول عنه، وهو «DHRS7»، مستفيدة من أبحاث سابقة أجراها زميلها السابق كينج لام هوي.
وجاء الاكتشاف ضمن أبحاث يقودها عالم الأحياء الخلوية فيليب نيثامر، وتركز على كيفية استجابة الخلايا للإصابات والعدوى والإجهاد، ودور الالتهاب في إصلاح الأنسجة وتجديدها.
لماذا اختار العلماء سمك الزرد بدلًا من الفئران؟
اتخذ الباحثون مسارًا غير تقليدي للوصول إلى الاكتشاف، إذ اعتمدوا على أسماك الزرد بدلًا من الفئران والجرذان، التي تُستخدم عادة في التجارب الطبية بسبب التشابه الجيني الكبير بينها وبين البشر.
وأوضحت يانان ما أن التشابه بين جينات الفئران والبشر يصل إلى نحو 80%، لكن القوارض تفتقر إلى مستقبل مناعي معروف قادر على التعرف على جزيء «5-oxoETE»، ما يجعلها نموذجًا غير مناسب لدراسة المسار البيولوجي بالكامل.
في المقابل، تحتفظ أسماك الزرد بالمكونات اللازمة لهذا النظام، الأمر الذي أتاح للباحثين دراسة الإشارات الكيميائية داخل كائن حي، والكشف عن وظائف لم تكن معروفة من قبل.
وللتأكد من هوية الإنزيم، أجرى الباحثون تجارب على خلايا بشرية مزروعة، وعطلوا مجموعة من الجينات المرشحة، حتى اكتشفوا أن إيقاف الجين «DHRS7» يؤدي إلى توقف نشاط الإنزيم، ما أكد أنه المسؤول عن إنتاجه.
كما أظهرت اختبارات إضافية أن النسخة الموجودة لدى القوارض تكاد تفتقر إلى النشاط الإنزيمي، بما يتوافق مع غياب المستقبل اللازم للتعرف على الإشارة الكيميائية.
مفاجأة التجارب.. تعطيل إشارة الالتهاب يزيد الالتهاب
في الوقت الذي كانت فيه ما تبحث عن الإنزيم المجهول، كان الباحث ميكلوش لينجيل يجري تجارب على أسماك الزرد لدراسة التهاب القولون، محاولًا فهم الجينات التي تتحكم في الاستجابة الالتهابية.
وخلال إحدى التجارب، عطل الباحث جينًا يُعرف باسم «hcar1-4»، وهو النسخة الموجودة لدى أسماك الزرد من الجين البشري «OXER1»، المسؤول عن إنتاج المستقبل الذي يتعرف على جزيء «5-oxoETE».
وكان المتوقع أن يؤدي تعطيل هذا المستقبل إلى تقليل الالتهاب، لأن الجزيء يساعد على استدعاء الخلايا المناعية إلى مواقع العدوى، لكن النتيجة جاءت عكسية؛ إذ أصيبت الأسماك بالتهاب في الأمعاء رغم عدم وجود عدوى.
ولم يجد الباحثون تفسيرًا مباشرًا لهذه النتيجة، حتى اكتشفوا أن إزالة الخلايا المناعية المعروفة باسم «العدلات»، وهي من الخلايا المسؤولة عن مهاجمة الميكروبات، لم تمنع حدوث الالتهاب.
وزادت المفاجأة عندما عطل الباحثون جين «DHRS7» المسؤول عن إنتاج الإنزيم، فظهرت النتيجة نفسها، إذ ارتفعت مستويات الالتهاب بدلًا من انخفاضها.
وأدرك الفريق أن هذا المسار البيولوجي لا يقتصر على تنشيط الاستجابة المناعية، وإنما يؤدي وظيفة أخرى تتمثل في حماية الأنسجة السليمة.
كيف يحمي الجسم نفسه من دفاعاته المناعية؟
أظهرت التجارب أن الخلايا المناعية تطلق مواد شديدة التفاعل الكيميائي لمهاجمة البكتيريا والميكروبات، لكن هذه المواد قد تتسبب أيضًا في إتلاف الخلايا السليمة المحيطة بموقع العدوى إذا خرجت الاستجابة عن السيطرة.
وهنا يظهر الدور الوقائي لمسار «5-oxoETE»، إذ يساعد الأنسجة على تحمل الإجهاد الكيميائي ويحد من الأضرار التي قد تلحق بها نتيجة نشاط الجهاز المناعي.
وكشف الباحثون أن هذه الحماية ترتبط بمجموعة من الإنزيمات تُعرف باسم «NUDIX hydrolases»، التي تساعد في الحفاظ على سلامة الخلايا من خلال التخلص من وحدات بناء الحمض النووي التالفة قبل أن تتداخل مع العمليات الحيوية الطبيعية.
وعندما يتعطل المسار الوقائي، تصبح خلايا الأمعاء أكثر عرضة للتلف الناتج عن الإجهاد الكيميائي، حتى إن البكتيريا الطبيعية الموجودة داخل الأمعاء قد تنتج مستويات منخفضة من هذا الإجهاد تكفي لإحداث أضرار، وتؤدي هذه الأضرار إلى موت بعض الخلايا، وهو ما يطلق استجابة التهابية رغم عدم وجود عدوى أو ميكروب غازٍ.
وقال نيثامر إن الإشارة المكتشفة ليست مجرد إنذار لاستدعاء الخلايا المناعية، بل تمثل أيضًا درعًا يحمي الأنسجة السليمة من المواد التي تستخدمها هذه الخلايا في محاربة مسببات المرض.
آفاق جديدة لعلاج السرطان والتهاب الأمعاء والربو
قد تكون لهذا الاكتشاف انعكاسات مهمة على فهم عدد من الأمراض المرتبطة بالالتهاب، خصوصًا السرطان ومرض التهاب الأمعاء والربو، التي ترتبط باضطرابات في مسار الإشارات الكيميائية المكتشف.
ورصدت دراسات سابقة طفرات في جيني «DHRS7» و«OXER1» داخل أورام الجهاز الهضمي والرحم، كما ارتبطت الطفرات التي تعطل وظيفة «OXER1» بنتائج صحية أسوأ لدى مرضى سرطانات القولون والبنكرياس والكلى.
ويرى الباحثون أن تنشيط هذا المسار مستقبلًا قد يساعد الأنسجة السليمة على مقاومة الإجهاد التأكسدي، وربما يقلل الأضرار التي تصيب الأمعاء نتيجة العلاج الإشعاعي أو الكيميائي للسرطان.
وقال لينجيل إن تعزيز نشاط المسار قد يزيد قدرة الأمعاء على تحمل الإجهاد التأكسدي، لكن الأمر يحتاج إلى مزيد من الأبحاث قبل الوصول إلى تطبيقات علاجية.
وتشير النتائج أيضًا إلى أهمية المسار في حماية الأغشية المخاطية المبطنة للأمعاء والجهاز التنفسي. ففي مرضى التهاب الأمعاء، ارتبط انخفاض مستويات «5-oxoETE» داخل الأنسجة بنتائج مرضية أسوأ.
كما أظهرت دراسة مستقلة أُجريت على الرئيسيات أن تعطيل مستقبل «OXER1» أضعف استجابة بعض الخلايا المناعية، لكنه أدى أيضًا إلى اختفاء خلايا واقية تنتج المخاط داخل الشعب الهوائية.
الإصابات الجسدية قد تنشط الآلية نفسها
ويمتد البحث إلى دراسة كيفية استجابة المسار للإصابات الجسدية، وليس العدوى والإجهاد الكيميائي فقط.
ويبحث طالب الدكتوراه زازا جيلاشفيلي في دور القوى الميكانيكية الناتجة عن إصابة الأنسجة، وكيف يمكن أن تؤدي إلى تغيرات في أغشية الخلايا وإطلاق حمض الأراكيدونيك، وهو جزيء دهني يمثل مادة أولية لإنتاج «5-oxoETE».
وتشير الأبحاث إلى أن الإجهاد البدني قد يبدأ سلسلة التفاعلات، بينما يسهم الإجهاد التأكسدي في تحويل المواد الكيميائية، ويعمل إنزيم «DHRS7» على تعزيز الإشارة الناتجة.
ويعتقد الباحثون أن الجسم يدمج بين أنواع مختلفة من الإجهاد، الميكانيكي والكيميائي، لإطلاق استجابة منسقة تساعده على مواجهة الخطر وحماية الأنسجة في الوقت نفسه.
ورغم أهمية الاكتشاف، يؤكد العلماء أن تحويل هذه النتائج إلى علاجات للإنسان لا يزال يتطلب دراسات إضافية، خصوصًا أن فهم الدور المزدوج للإشارات الالتهابية قد يساعد مستقبلًا في تطوير أدوية لا تكتفي بتثبيط الالتهاب، بل تحافظ أيضًا على آليات الحماية الطبيعية للجسم.
Scientists have solved a biological mystery that has puzzled researchers for over three decades, after discovering an unexpected mechanism used by the immune system to protect the body's tissues from damage that may be caused by its inflammatory response, in a finding that could open new avenues for the treatment of cancer, inflammatory bowel diseases, and asthma.
The study, conducted by researchers at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) in the United States and published in the scientific journal "Nature," revealed that a chemical signal responsible for calling immune cells to confront infections also plays a protective role, helping healthy tissues resist damage caused by chemicals released by these cells during their attack on microbes.
The significance of the discovery lies in the fact that the immune system does not merely sound the alarm to confront danger but possesses a parallel mechanism to protect the body from the side effects that may be caused by its natural defenses.
A Scientific Mystery That Began in 1992
The story dates back to 1992, when researchers at McGill University discovered a lipid molecule known as "5-oxoETE," which plays an important role in directing immune cells to sites of infection and inflammation.
At that time, scientists observed an enzyme capable of producing and breaking down this molecule simultaneously, but they were unable to identify the human gene responsible for its production, which hindered the understanding of its biological functions and the possibility of studying its relationship with diseases.
This enzyme remained genetically unidentified for over 30 years until Yanan Ma, a researcher at the Sloan Kettering Institute, was able to identify the gene responsible for it, which is "DHRS7," benefiting from previous research conducted by her former colleague King Lam Hui.
The discovery was part of research led by cellular biologist Philip Nithamer, focusing on how cells respond to injuries, infections, and stress, and the role of inflammation in tissue repair and regeneration.
Why Did Scientists Choose Zebrafish Instead of Mice?
The researchers took an unconventional path to reach the discovery, relying on zebrafish instead of mice and rats, which are typically used in medical experiments due to their significant genetic similarity to humans.
Yanan Ma explained that the similarity between mouse and human genes is about 80%, but rodents lack a known immune receptor capable of recognizing the "5-oxoETE" molecule, making them an unsuitable model for studying the entire biological pathway.
In contrast, zebrafish retain the necessary components for this system, allowing researchers to study chemical signals within a living organism and uncover previously unknown functions.
To confirm the identity of the enzyme, the researchers conducted experiments on cultured human cells, disrupting a set of candidate genes, until they discovered that stopping the "DHRS7" gene led to the cessation of enzyme activity, confirming it as the responsible gene for its production.
Additional tests showed that the version present in rodents almost lacks enzymatic activity, consistent with the absence of the receptor needed to recognize the chemical signal.
The Surprise of the Experiments: Disabling the Inflammatory Signal Increases Inflammation
While Ma was searching for the unknown enzyme, researcher Miklos Lingel was conducting experiments on zebrafish to study colitis, trying to understand the genes that control the inflammatory response.
During one experiment, the researcher disabled a gene known as "hcar1-4," which is the zebrafish version of the human gene "OXER1," responsible for producing the receptor that recognizes the "5-oxoETE" molecule.
It was expected that disabling this receptor would reduce inflammation, as the molecule helps summon immune cells to infection sites, but the result was the opposite; the fish developed intestinal inflammation despite the absence of infection.
The researchers found no direct explanation for this result until they discovered that removing immune cells known as "neutrophils," which are responsible for attacking microbes, did not prevent inflammation.
The surprise increased when the researchers disabled the "DHRS7" gene responsible for producing the enzyme, as the same result appeared, with inflammation levels rising instead of decreasing.
The team realized that this biological pathway is not limited to activating the immune response but also serves another function of protecting healthy tissues.
How Does the Body Protect Itself from Its Immune Defenses?
The experiments showed that immune cells release highly reactive substances to attack bacteria and microbes, but these substances can also damage healthy cells surrounding the infection site if the response goes out of control.
This is where the protective role of the "5-oxoETE" pathway comes into play, as it helps tissues withstand chemical stress and limits the damage that may occur due to immune system activity.
The researchers revealed that this protection is associated with a group of enzymes known as "NUDIX hydrolases," which help maintain cell integrity by removing damaged DNA building blocks before they interfere with normal biological processes.
When the protective pathway is disrupted, intestinal cells become more susceptible to damage caused by chemical stress, even the natural bacteria present in the intestines may produce low levels of this stress sufficient to cause damage, leading to the death of some cells, which triggers an inflammatory response despite the absence of infection or invading microbes.
Nithamer stated that the discovered signal is not just an alarm to summon immune cells but also represents a shield that protects healthy tissues from the substances these cells use to combat pathogens.
New Avenues for Treating Cancer, Inflammatory Bowel Disease, and Asthma
This discovery may have significant implications for understanding several diseases associated with inflammation, especially cancer, inflammatory bowel disease, and asthma, which are linked to disruptions in the newly discovered chemical signaling pathway.
Previous studies have reported mutations in the "DHRS7" and "OXER1" genes within gastrointestinal and uterine tumors, and mutations that disrupt the function of "OXER1" have been associated with worse health outcomes in patients with colon, pancreatic, and kidney cancers.
The researchers believe that activating this pathway in the future may help healthy tissues resist oxidative stress and possibly reduce damage to the intestines resulting from radiation or chemotherapy for cancer.
Lingel stated that enhancing the activity of the pathway may increase the intestines' ability to withstand oxidative stress, but more research is needed before reaching therapeutic applications.
The results also indicate the importance of the pathway in protecting the mucous membranes lining the intestines and respiratory system. In patients with inflammatory bowel disease, lower levels of "5-oxoETE" within tissues have been associated with worse disease outcomes.
An independent study conducted on primates showed that disabling the "OXER1" receptor weakened the response of some immune cells but also led to the disappearance of protective cells that produce mucus within the airways.
Physical Injuries May Activate the Same Mechanism
The research extends to studying how the pathway responds to physical injuries, not just infections and chemical stress.
PhD student Zaza Gilashvili is investigating the role of mechanical forces resulting from tissue injury and how they can lead to changes in cell membranes and the release of arachidonic acid, a lipid molecule that serves as a precursor for producing "5-oxoETE."
Research suggests that physical stress may initiate a series of reactions, while oxidative stress contributes to the transformation of chemicals, and the "DHRS7" enzyme enhances the resulting signal.
The researchers believe that the body integrates different types of stress, mechanical and chemical, to launch a coordinated response that helps it confront danger while protecting tissues at the same time.
Despite the importance of the discovery, scientists emphasize that translating these results into treatments for humans still requires further studies, especially since understanding the dual role of inflammatory signals may help in the future to develop drugs that not only inhibit inflammation but also preserve the body's natural protective mechanisms.
